Holmes, một người nghiện ma túy đang hồi phục và là cựu cố vấn của Scotland Yard , khi anh hỗ trợ Sở Cảnh sát Thành phố New York giải quyết tội phạm. Sự thờ ơ của anh đối với thủ tục của cảnh sát thường dẫn đến xung đột với Đại úy Thomas Gregson ( Aidan Quinn ), mặc dù cả hai vẫn tôn trọng nhau. Holmes đi cùng với Tiến sĩ Joan Watson (Lucy Liu), người ban đầu đóng vai trò là người bạn đồng hành tỉnh táo của anh . Cô ấy là một cựu bác sĩ phẫu thuật và được cha của Sherlock thuê để giúp anh ấy phục hồi chức năng . Cuối cùng họ bắt đầu làm việc cùng nhau trong các vụ án của anh ấy; theo thời gian, cô trở thành người học việc của Holmes và sau đó là cộng sự chuyên nghiệp của anh. Bộ truyện cũng kể về cuộc xung đột đang diễn ra của Holmes với kẻ thù không đội trời chung và người yêu cũ Jamie Moriarty ( Natalie Dormer ). Các vai phụ khác bao gồm Jon Michael Hill trong vai Thám tử Marcus Bell, Rhys Ifans trong vai Mycroft Holmes, anh trai của Sherlock , và John Noble trong vai Morland Holmes, cha của Sherlock.